Общим признаком этой гетерогенной группы неоплазий служит их происхождение из кроветворных кле- ток-предшественников. Эти опухоли в первую очередь поражают костный мозг и в меньшей степени — вторичные гемопоэтические органы (селезенку, печень и лимфоузлы). Симптомы обычно обусловлены изменениями гемопоэза. Существуют три категории миелоидных неоплазий: острая миелоидная лейкемия, когда накопление незрелых миелоидных клеток (бластов) в костном мозге подавляет нормальный гемопоэз миелодиспластические синдромы, когда неэффективный гемопоэз приводит к цитопении миелопролиферативные заболевания, при которых обычно повышена продукция клеток крови одного или нескольких типов.

неоплазии

Патогенез миелоидных неоплазий

Патогенез миелоидных неоплазий лучше всего рассматривать в контексте нормального гемопоэза, где существует иерархия КСК, коммитиро- ванных клеток-предшественников и более дифференцированных элементов. Нормальный гемопоэз регулируется гомеостатическими механизмами обратной связи с участием цитокинов и факторов роста, модулирующих образование эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в костном мозге. При развитии в костном мозге миелоидных неоплазий, «ускользающих» от нормального гомеостатического контроля и подавляющих функцию оставшихся нормальных стволовых клеток, эти механизмы нарушаются. На специфические проявления миелоидных неоплазий оказывают влияние:
О положение трансформированной клетки на иерархической лестнице клеток-предшественников (в диапазоне плюрипотентная КСК — более комми- тированная клетка-предшественник); О действие процессов трансформации на диффе- ренцировку, которая может быть ингибирована, направлена по иному пути или нарушена в результате особых онкогенных мутаций.

Все миелоидные неоплазии происходят из трансформированных гемопоэтических клеток-предшественников, поэтому иногда опухоли трудно различить. Как и другие злокачественные опухоли, миелоидные неоплазии со временем становятся более агрессивными. Например, миелодиспластические синдромы и миелопролиферативные заболевания часто трансформируются в ОМЛ. При хронической миелоидной лейкемии наблюдается также трансформация в острую лимфобластную лейкемию, что свидетельствует о ее происхождении из трансформированной плюрипо- тентной КСК.

Острая миелоидная лейкемия

Острая миелоидная лейкемия — это опухоль, образующаяся из гемопоэтической клетки-предшественника в результате приобретенных онкогенных мутаций, нарушающих дифференцировку, что приводит к накоплению в костном мозге незрелых миелобластов. Остановка развития клеток миелоидной линии приводит к недостаточности костного мозга, связанной с анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией. ОМЛ может возникнуть в любом возрасте, частота ее увеличивается с возрастом, достигая пика после 60 лет. В США ежегодно регистрируют 13 тыс. новых случаев ОМЛ.
Классификация. ОМЛ отличается крайней гетерогенностью, что отражает сложность дифференцировки миелоидных клеток. Новая классификация, предложенная ВОЗ, подразделяет ОМЛ на 4 вида (табл. 13.10) [11]. Первый из них включает формы ОМЛ, представляющие существенное значение, т.к. они коррелируют с прогнозом и определяют характер терапии. Далее следуют виды ОМЛ, возникающие после мие- лодиспластических синдромов (МДС) или имеющие МДС-подобные признаки, и ОМЛ, обусловленные терапией. ОМЛ этих двух видов имеют отличительные генетические признаки и плохо поддаются лечению. Четвертый вид включает ОМЛ с другими признаками.

ОМЛ классифицируют также по Франко-американо-британской классификации, в которой ОМЛ разделены на типы по степени дифференцировки и линиям лейкобластов. Применение этой классификации ограниченно, но ее еще используют на практике. В табл. 13.10 сопоставлены (насколько это возможно) классификация ВОЗ и Франко-американо-британской классификация. Учитывая возрастающую роль цитогенетических и молекулярных признаков в выборе терапии, необходимо продолжать дальнейшие разработки классификации ОМЛ.
Морфология. Диагноз «острая миелоидная лейкемия» основан на наличии в костном мозге по меньшей мере 20% миелобластов. Различают несколько типов этих клеток. Опухоли могут содержать разные бласты или бласты со смешанными (гибридными) свойствами.

Миелобласты

Миелобласты имеют тонкий ядерный хроматин, от 2 до 4 ядрышек и большее количество цитоплазмы по сравнению с лимфобластами. Цитоплазма часто содержит мелкие пероксидазоположительные азурофильные гранулы.
Во многих наблюдениях присутствуют тельца Ауэра (палочковидные включения) и отдельные, похожие на
иглу азурофильные гранулы; они особенно многочисленны при ОМЛ с t(l 5;1 7) (острой промиелоцитарной лейкемии).
Монобласты имеют складчатое или дольчатое ядро, дают неспецифическую положительную реакцию на эстеразу и не содержат тельца Ауэра.
В некоторых случаях обнаруживается мегакариоци- тарная дифференцировка бластов, часто сопровождающаяся фиброзом костного мозга, вызванным высвобождением фиброгенных цитокинов. В редких случаях бласты при ОМЛ несут признаки эритроидной дифференцировки.
Количество лейкозных клеток в крови сильно варьирует: от < 10 тыс. клеток/мм3 (= 50% пациентов) до > 100 тыс. клеток/мм3. Иногда бласты в крови полностью отсутствуют (алейкемическая лейкемия). По этой причине исследование костного мозга имеет большее значение и позволяет исключить острую лейкемию у пациентов с панцитопенией.

Иммунофенотип

Иммунофенотип. Поскольку морфологически различить миелобласты и лимфобласты может быть трудно, диагноз «острая миелоидная лейкемия» подтверждают путем окрашивания на специфические миелоидные антигены.
Цитогенетика. Цитогенетический анализ играет основную роль в классификации ОМЛ. Кариотипические аберрации определяют в 50-70% случаев с помощью стандартных методов и в ~ 90% случаев при использовании метода бэндинга с высоким разрешением. Отдельные хромосомные аномалии коррелируют с некоторыми клиническими признаками. ОМЛ, возникшая de novo у молодых взрослых, обычно ассоциируется со сбалансированными хромосомными перестройками, особенно t(8;21), inv(16) и t(15;17). В отличие от этого при ОМЛ, возникающей после МДС либо воздействия ДНК-повреждающих агентов во время химиотерапии или радиотерапии, часто наблюдают моносомию или делеции, захватывающие 5-ю и 7-ю хромосомы, а хромосомные транслокации обычно отсутствуют. Исключение составляет ОМЛ, возникшая после лечения ингибиторами топоизомеразы II. Эта ОМЛ имеет сильную связь с транслокациями, включающими ген МЫ на хромосоме llq23. ОМЛ в пожилом возрасте с большей вероятностью ассоциируется с «плохими» аберрациями — делециями хромосом 5q и 7q.

Молекулярный патогенез

Молекулярный патогенез. Многие повторные генетические аберрации, возникающие при ОМЛ, повреждают гены, кодирующие факторы транскрипции, необходимые для нормальной миелоидной дифференцировки. Так, две наиболее частые хромосомные перестройки, t(8;21) и inv(16), повреждают гены CBF-1 а и CBF-1§ соответственно. Эти два гена кодируют полипептиды, которые связываются между собой, образуя фактор транскрипции CBF-la/CBF-l|3, необходимый для нормального гемопоэза [55]. Перестройки t(8;21) и inv(16) приводят к образованию гибридных генов, кодирующих белки, препятствующие функционированию CBF-la/CBF-l[3 и блокирующие созревание миелоидных клеток. Однако следует отметить, что мыши с отсутствием гена CBF-1a или CBF-113 и мыши с «включенным» геном, экспрессирующим гибридный белок СВР-1а или СВР-1(3, погибают от недостаточности гемопоэза, а не от лейкемии. Таким образом, генетические повреждения, просто блокирующие созревание миелоидных клеток-предшественников, сами по себе недостаточны для развития лейкемии.

Накапливается все больше данных о том, что мутантные тирозинкиназы могут взаимодействовать с аберрантными факторами транскрипции и вызывать ОМЛ. Одним из примеров может служить ОМЛ с 1(15;17). Здесь транслокация 1(15; 17) создает другой гибридный ген РМЬ-ИЛЯ-а, кодирующий белок ИАК-а (рецептор ретиноевой кислоты а), соединенный с белком РМЬ (именуемого по названию опухоли — промиело- цитарная лейкемия). В присутствии физиологического количества ретиноевой кислоты нормальный КАЯ-а взаимодействует с другими факторами транскрипции, активируя гены, необходимые для дифференцировки гранулоцитов. Однако вместо этого гибридный белок РМЬ-КАИ-а взаимодействует с репрессорами транскрипции, что приводит к ингибиции созревания гранулоцитов [56]. При ОМЛ с транслокацией Т(15;17) часто происходят активирующие мутации РЬТЗ (рецептора тирозинкиназы, передающего сигналы, которые повышают пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток). Комбинация белка РМЬ-КАК-а и активированного РЬТЗ — мощный индуктор ОМЛ у мышей [57], хотя ни один из генов в отдельности не обладает таким свойством. Идентичные мутации гена РЬТЗ найдены и при других формах ОМЛ, особенно ассоциированных с мутациями гена NPM (нуклеофоз- мина) [58]. Активирующие мутации другого рецептора тирозинкиназы, c-KIT, обнаружены в « 25% случаев ОМЛ, ассоциированной с inv(16) или t(8;21) [59]. Таким образом, аберрантная активация тирозинкиназ является частым (а возможно, и универсальным) признаком ОМЛ.

Транслокация

Транслокация t(15;17) служит не только патогенным признаком, но также помогает выбрать необходимый метод лечения, т.к. опухоли с этой транслокацией реагируют на фармакологические дозы полностью- 7?фбшс-ретиноевой кислоты (ATRA). ATRA связывается с гибридным белком PML-RAR-a и противодействует его ингибирующему влиянию на транскрипцию генов-мишеней. Примечательно, что активация транскрипции преодолевает блокаду дифференцировки, и в течение 1-2 сут неопластические промиелоциты начинают дифференцироваться в нейтрофилы, которые быстро гибнут. Реакция на ATRA показывает, что основной эффект PML-RAR-a заключается в блокаде дифференцировки, и это пример одного из наиболее удачных методов таргетной терапии при злокачественных опухолях у человека.

Клинические признаки. Большинство пациентов обращается за помощью в течение нескольких недель или месяцев после появления симптомов, обусловленных анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Наиболее типичными симптомами являются повышенная утомляемость, лихорадка и спонтанные кровотечения из слизистых оболочек и кожи. Напомним, что эти симптомы очень сходны с наблюдаемыми при ОЛЛ.
Тромбоцитопения приводит к появлению геморрагических заболеваний, нередко распространенных. Обычно наблюдаются петехии (точечные кровоизлияния в кожу) и экхимозы (слившиеся петехии), геморрагии в серозные оболочки, выстилающие полости тела и внутренние органы и кровоизлияния в слизистые оболочки десен и мочевого тракта. Прокоагулянты и фибринолитические факторы, высвобождаемые лей- козными клетками, особенно при ОМ Л с t(15;17), усиливают риск кровоточивости. Часто возникают инфекции, особенно полости рта, кожи, легких, почек, мочевого пузыря и толстой кишки, нередко появляются оппортунистические инфекции, вызываемые грибами, Pseudomonas spp. и микроорганизмами-комменса- лами. Признаки и симптомы, указывающие на вовлечение в процесс других, не костномозговых тканей, обычно менее выражены при ОМЛ по сравнению с ОЛЛ, однако опухоли с моноритарной дифференци- ровкой часто инфильтрируют кожу (гематодерматоз) и десны. Вероятно, это отражает нормальную тенденцию моноцитов к экстравазации в ткани. Центральная нервная система при ОМЛ поражается реже, чем при ОЛЛ. Иногда ОМЛ локализуется в мягких тканях, тогда ее называют по-разному: миелобластома, грану- лоцитарная саркома или хлорома. Без системной терапии такие опухоли со временем неизбежно трансформируются в выраженную ОМЛ.

Прогноз. ОМЛ — трудно излечимое заболевание. В результате химиотерапии полная ремиссия наблюдается у ~ 60% пациентов, однако только у 15-30% отсутствие симптомов сохраняется в течение 5 лет. ОМЛ с t(8;21) или inv(16) имеет относительно хороший прогноз при обычной химиотерапии, особенно в отсутствие мутаций c-KIT [59]. И наоборот, прогноз неблагоприятен для ОМЛ, возникающей после МДС или генотоксической терапии, и для заболевания, манифестировавшего в пожилом возрасте, возможно, вследствие того, что в этих условиях болезнь развивается на фоне повреждений или потери КСК. Такие формы ОМЛ, а также рецидивирующую ОМЛ всех типов лечат с помощью трансплантации костного мозга, когда это возможно.

Можно надеяться, что новые методы, разработанные на основе более полного выяснения молекулярного патогенеза, изменят ситуацию к лучшему. Наиболее ярким примером является ОМЛ с t(15;17), которую лечат терапевтическими дозами ATRA в сочетании с обычной химиотерапией, а в последнее время — солями мышьяка, вызывающими деградацию PML-RAR-a. Разрабатываются новые терапевтические методы, направленные на другие молекулярные мишени при ОМЛ, в частности на активированные рецепторы тирозинкиназы БЦГЗ и с-К1Т.